Produkta ievads
| Fluorocitozīns Pamatinformācija |
| Pārskats Darbības mehānisms un rezistence Farmakokinētika un devas Toksicitāte un blakusparādības Atsauces |
| Produkta nosaukums: | Fluorocitozīns |
| Sinonīmi: | 4-amino-5-fluor-2(1h)-pirimidinons; 4-amino-5-fluor-2(1H)-pirmidinons;{{10} }fluorcistozīns; 5-fluorcitozīns;5-fluorcitozīns; fluocitozīns;4-amino-5-fluor-2(1H)-pirimidīns, flucitozīns, {{19} }FC;5-fluorocitozīns 98% |
| CAS: | 2022-85-7 |
| MF: | C4H4FN3O |
| MW: | 129.09 |
| EINECS: | 217-968-7 |
| Produktu kategorijas: | Nukleotīdi un nukleozīdi; pretsēnīšu līdzekļi pētniecībai un eksperimentālai lietošanai; bioķīmija; ķīmiskie reaģenti farmakoloģijas pētniecībai; nukleobāzes un to analogi; nukleozīdi, nukleotīdi un saistīti reaģenti; pirimidīnu sērija; feniletiķskābe; ketons; reakleoīnskābes; ;Heterocikli;PIRIMIDĪNS;Piridīni, Pirimidīni, Purīni un Pteredīni;API;amīns |ketons| alkilfluors; GLUCOTROL; pretvēža līdzeklis;2022-85-7 |
| Mol fails: | 2022-85-7.mol |
 |
|
| Fluorocitozīna ķīmiskās īpašības |
| Kušanas punkts | 298-300 grāds (dec.) (lit.) |
| blīvums | 1,3990 (aptuvens) |
| tvaika spiediens | 0Pa 25 grādos |
| uzglabāšanas temp. | 2-8 grāds |
| šķīdība | Vāji šķīst ūdenī, nedaudz šķīst etanolā (96%) |
| formā | Kristālisks pulveris |
| pka | 3,26 (pie 25 grādiem) |
| krāsa | Balts līdz gandrīz balts |
| Šķīdība ūdenī | 1,5 g/100 ml (25 ºC) |
| Jūtīgs | Gaismas jutīgs |
| Merck | 14,4125 |
| BRN | 127285 |
| BCS klase | 1 |
| Stabilitāte: | Gaismas jutīgs |
| InChIKey | XRECTZIEBJDKEO-UHFFFAOYSA-N |
| LogP | -1.36 pie 22,1 grāda un pH6.4-6.9 |
| Disociācijas konstante | 2.{1}}.71 pie 21,4 grādiem |
| CAS datu bāzes atsauce | 2022-85-7(CAS datu bāzes atsauce) |
| Drošības informācija |
| Bīstamības kodi | Xn, T, Xi |
| Riska paziņojumi | 40-36/37/38-63 |
| Drošības paziņojumi | 22-24/25-45-36/37-36/37/39-27-26 |
| WGK Vācija | 2 |
| RTECS | HA6040000 |
| F | 10-23 |
| Bīstamības piezīme | Toksisks/gaismas jutīgs |
| Bīstamības klase | KAIRINOŠS, GAISMAS JŪTĪGS |
| HS kods | 29335990 |
| Dati par bīstamām vielām | 2022-85-7(Dati par bīstamām vielām) |
| Toksiskums | LD50 in mice (mg/kg): >2000 mutiski un sc; 1190 ip; 500 iv (Grunberg, 1963) |
| MSDS informācija |
| Pakalpojumu sniedzējs | Valoda |
|---|---|
| 2-Hidroksi-4-amino-5-fluorpirimidīns | Angļu |
| SigmaAldrihs | Angļu |
| ACROS | Angļu |
| ALFA | Angļu |
| Fluorocitozīna lietošana un sintēze |
| Pārskats | Fluorēts pirimidīns 5-flucitozīns (fluorocitozīns; 5-FC, 1. att.) sākotnēji tika izstrādāts kā potenciāls pretvēža līdzeklis, taču tas nebija pietiekami efektīvs vēža ķīmijterapijas jomā.[1]. Vēlāk 5-FC izrādījās aktīvs eksperimentālās kandidozes un kriptokokozes ārstēšanā pelēm[2]un tika izmantots cilvēku infekciju ārstēšanai[3]. Papildus darbībai pret Candida un Cryptococcus 5-FC ir arī inhibējoša iedarbība pret sēnītēm, kas izraisa hromoblastomikozi[4]; tomēr tas ir neefektīvs pret šķiedru sēņu izraisītām infekcijām. 5-FC ir augsta primārās rezistences izplatība daudzās sēņu sugās. Šīs primārās rezistences dēļ 5-FC lieto galvenokārt kombinācijā ar citiem pretsēnīšu līdzekļiem (galvenokārt amfotericīnu B, AmB), un nesen tas tika pētīts kombinācijā ar citiem līdzekļiem, tostarp flukonazolu (FLU), ketokonazolu (KTZ), itrakonazols (ITRA), vorikonazols (VORI) un ehinokandīni (piemēram, mikafungīns, MICA un kaspofungīns, CAS). To izmanto tikai reti kā vienu līdzekli. Flucitozīns (5-FC) ir sintētisks pretsēnīšu savienojums, kas pirmo reizi sintezēts 1957. gadā. Tam nav raksturīgas pretsēnīšu iedarbības, bet pēc tam, kad to ir uzņēmušas jutīgas sēnīšu šūnas, tas tiek pārveidots par 5-fluoruracilu ( 5-FU), kas tālāk tiek pārveidots par metabolītiem, kas inhibē sēnīšu RNS un DNS sintēzi. Monoterapija ar 5-FC ir ierobežota, jo bieži attīstās rezistence. Kombinācijā ar amfotericīnu B 5-FC var lietot smagu sistēmisku mikozes, piemēram, kriptokokozes, kandidozes, hromoblastomikozes un aspergilozes, ārstēšanai.  1. attēlā redzama fluorocitozīna ķīmiskā struktūra |
| Darbības mehānisms un pretestība | 5-FC ir visaktīvākā pret rauga sēnītēm, tostarp Candida, Torulopsis un Cryptococcus spp., kā arī pret dematijas sēnēm, kas izraisa hromomikozi (Phialophora un Cladosporium spp.) un Aspergillus spp.[5]MIC {{0}}FC svārstās no 0,1 līdz 0,25 mg/l šīm sēņu sugām. Emmonsia crescens, Emmonsia parva, Madurella mycetomatis, Madurella grisea, Pyrenochaeta romeroi, Cephalosporium spp., Sporothrix schenckii un Blastomyces dermatitidis MIC svārstās no 100 līdz 1000 mg/l, tostarp arī pret dažiem vienšūņiem.{2}} Acanthamoeba culbertsoni gan in vitro, gan in vivo un Leishmania spp. pacientiem.[5] 5-FC pretsēnīšu aktivitāti izraisa tā ātra pārvēršana par 5-fluoruracilu (5-FU), ko veic enzīms citozīna deamināze jutīgās sēnīšu šūnās. Ir iesaistīti divi mehānismi, ar kuriem 5-fluoruracils iedarbojas uz pretsēnīšu iedarbību. Pirmais mehānisms ietver 5-fluoruracila pārvēršanu, izmantojot 5-fluorouridīna monofosfātu (FUMP) un 5-fluorouridīna difosfātu (FUDP) par 5-fluorouridīna trifosfātu (FUTP).[6]. FUTP tālāk tiek iekļauts sēnīšu RNS uridilskābes vietā; tas maina tRNS aminoacilāciju, izjauc aminoskābju kopu un kavē proteīnu sintēzi[6]. Otrs mehānisms ir 5-FU metabolisms par 5-fluordeoksiuridīna monofosfātu (FdUMP), ko veic uridīna monofosfāta pirofosforilāze[6]. FdUMP ir spēcīgs timidilāta sintāzes inhibitors, kas ir galvenais enzīms, kas iesaistīts DNS sintēzē un kodola dalīšanā.[7]. Tādējādi 5-FC iedarbojas, traucējot pirimidīna metabolismu un proteīnu sintēzi sēnīšu šūnā. Šīs aktivitātes izraisa šūnu līzi un nāvi. Rezistences rašanās, lietojot 5-FC, ir plaši aprakstīta, un tā izslēdz 5-FC izmantošanu kā vienu līdzekli[8, 10]Var izdalīt divus rezistences pamatmehānismus: (i) noteiktas mutācijas var izraisīt enzīmu deficītu, kas nepieciešami šūnu transportēšanai un 5-FC uzņemšanai vai tā metabolismam (ti, citozīna permeāzei, uridīna monofosfāta pirofosforilāzei vai citozīna deamināzei). );[9,11](ii) rezistenci var izraisīt pastiprināta pirimidīnu sintēze, kas konkurē ar 5-FC fluorētajiem antimetabolītiem un tādējādi samazina tā pretmikotisko aktivitāti.[9]Ir pierādīts, ka bojāta uridīna monofosfāta pirofosforilāze ir visbiežāk sastopamais iegūtās 5-FC rezistences veids sēnīšu šūnās.[12]Normark & Schönebeck ir ziņojuši, ka var atpazīt divus dažādus pret 5-FC rezistentu celmu fenotipus:[10]1. klases rezistences fenotipa celmus neietekmē 5-FC augstās koncentrācijās (tie ir pilnīgi (paši) rezistentie celmi), savukārt 2. klases celmi ir jutīgi pret 5-FC zemās koncentrācijās, taču pēc ilgstošas 5-FC iedarbības (pat lielās koncentrācijās) veidojas rezistence (tiek uzskatīts, ka tās ir daļēji rezistentas vai ieguvušas rezistenci). Rezistences attīstība pēdējos celmos, iespējams, izriet no nejutīgu mutantu atlases, kā rezultātā veidojas sekundāri rezistenta populācija.[9] Rezistences pret 5-FC sastopamība dažādās sugās ir atšķirīga.20 C. albicans, unspeciated candida un Torulopsis glabrata pirmapstrādes izolātos ir sastopami līdz pat 7–8% raksturīgi rezistentu celmu. C. neoformans rezistences sastopamība ir mazāka (1–2%), bet Candida spp. izņemot C. albicans, tas ir 22 %, jo parasti ir mazāk jutīgas sugas, piemēram, Candida tropicalis un Candida krusei[13]. Precīzs primārās 5-FC rezistences sastopamības biežums nav skaidrs. Dažādi izmeklētāji ziņo, ka Candida spp[14]. Iespējamie faktori, kas veicina šo plašo diapazonu, ir izmantotās jutības noteikšanas metodes, vietējie faktori, kas saistīti ar pretsēnīšu līdzekļu lietošanu, un dažādu Candida spp. izplatības atšķirības.[14]. |
| Farmakokinētika un devas | 5-FC uzsūcas ļoti ātri un gandrīz pilnībā: 76–89% ir biopieejami pēc iekšķīgas lietošanas.[16]Pacientiem ar normālu nieru darbību maksimālā koncentrācija serumā un citos ķermeņa šķidrumos tiek sasniegta 1–2 stundu laikā.[15, 16]. 5-FC labi iekļūst lielākajā daļā ķermeņa vietu, tostarp cerebrospinālajā, stiklveida un peritoneālajā šķidrumā, kā arī iekaisušajās locītavās, jo tas ir mazs un labi šķīst ūdenī, un tas lielā mērā nesaistās ar seruma olbaltumvielām.[15-17]. 5-FC galvenokārt tiek izvadīts caur nierēm, un zāļu plazmas klīrenss ir cieši saistīts ar kreatinīna klīrensu[15, 17]. 5-FC aknās tiek metabolizēts tikai minimāli. Izvadīšana caur nierēm notiek glomerulārās filtrācijas ceļā; nenotiek tubulāra rezorbcija vai sekrēcija. 5-FC pusperiods ir aptuveni 3–4 stundas pacientiem ar normālu nieru darbību, bet pacientiem ar smagu nieru mazspēju to var pagarināt līdz 85 stundām.[12, 16, 18]Nieru mazspēja maina 5-FC farmakokinētiku, jo tā palēnina uzsūkšanos, pagarina pusperiodu serumā un samazina klīrensu[15]. Šķietamais 5-FC izkliedes tilpums tuvojas kopējā ķermeņa ūdens tilpumam, un to nemaina nieru mazspēja. Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem deva jāpielāgo. Ir izteikti dažādi ieteikumi[15-18]. Daneshmend & Warnock ir ieteikuši šādas vadlīnijas 5-FC ievadīšanai pacientiem ar nieru mazspēju.[15]. In patients with a creatinine clearance of >40 ml/min, jāizmanto standarta deva 37,5 mg/kg ik pēc 6 stundām. Ja kreatinīna klīrenss ir no 20 līdz 40 ml/min, ieteicamā deva ir 37,5 mg/kg ik pēc 12 stundām. Pacientiem ar kreatinīna klīrensu<20 mL/ minute, the dose of 5-FC should be 37.5 mg/kg once daily. Finally, if the creatinine clearance is <10 mL/min, frequent determinations of 5-FC concentration should be used as guidance for the frequency of dosing. |
| Toksicitāte un blakusparādības | 5-Ir zināms, ka FC ir dažas salīdzinoši nelielas blakusparādības, piemēram, slikta dūša, vemšana un caureja, kā arī ir smagākas blakusparādības, tostarp hepatotoksicitāte un kaulu smadzeņu nomākums. Kuņģa-zarnu trakta blakusparādības, kas ir visizplatītākās un vismazāk kaitīgās blakusparādības, kas saistītas ar 5-FC ārstēšanu, ir slikta dūša, caureja un dažkārt arī vemšana un izkliedētas sāpes vēderā. Tās rodas aptuveni 6% pacientu, kas ārstēti ar 5-FC[18]. Lai gan šīs blakusparādības parasti nav smagas; ziņots par diviem čūlaina kolīta un zarnu perforācijas gadījumiem[19]. Ārstēšanas laikā ar 5-FC var rasties hepatotoksicitāte. Vairumā gadījumu tas ir saistīts ar transamināžu un sārmainās fosfatāzes koncentrācijas palielināšanos serumā[20]. Hepatotoksicitātes biežums ir no 0 līdz 25%[20]. Smagākā toksicitāte, kas saistīta ar 5-FC ārstēšanu, ir kaulu smadzeņu nomākums. Ir saņemti vairāki ziņojumi par nopietnu vai dzīvībai bīstamu leikocitopēniju, trombocitopēniju un/vai pancitopēniju[21-23]. 5-FC toksicitātes mehānisms joprojām nav pilnībā izprotams. Iespējams, ka dažas 5-FC izraisītās blakusparādības, piemēram, hepatotoksicitāte un kaulu smadzeņu nomākums, ir atkarīgas no devas, lai gan ne visi ziņojumi atbalsta šo teoriju. Turklāt ir apgalvots, ka 5-FC pārvēršanās par noteiktiem metabolītiem, īpaši 5-FU, varētu būt viens no 5-FC saistītās toksicitātes attīstības mehānismiem. |
| Atsauces |
Heidelberg C, Chaudhuri NK, Danneberg P et al. Fluorēti pirimidīni, jauna audzēju inhibējošo savienojumu klase. Daba 1957; 179(4561): 663–666 Grunberg E, Titsworth E, Bennett M. 5-fluorocitozīna ķīmijterapijas aktivitāte. Pretmikrobu līdzekļi Chemother 1963; 161:566–568 Pušķis D, Medofs, MA. Candida sepses un Cryptococcus meningīta ārstēšana ar 5-fluorocitozīnu. Jauns pretsēnīšu līdzeklis. JAMA 1968; 206(4): 830–832 Bensons JM, Nahata MC. Sistēmisku pretsēnīšu līdzekļu klīniska lietošana. Clin Pharm 1988; 7(6): 424–438 Scholer, HJ (1980). Flucitozīns. In Antifungal Chemotherapy, (Speller, DCE, Ed.), 35.–106. lpp. Vailijs, Čičestera. Waldorf AR, Polak A. 5-fluorocitozīna darbības mehānismi. Antimikrobiālie līdzekļi Chemother 1983; 23(1):79–85 Diasio RB, Bennett JE, Myers CE. 5-fluorocitozīna darbības veids. Biochem Pharmacol 1978; 27(5):703–707 Polak, A. & Scholer, HJ (1975). 5-fluorocitozīna darbības veids un rezistences mehānismi. Ķīmijterapija 21, 113-30. Polaks, A. (1977). 5-Fluorocitozīna pašreizējā statuss ar īpašām atsaucēm uz darbības veidu un zāļu rezistenci. Ieguldījumi mikrobioloģijā un imunoloģijā 4, 158–67. Normark, S. & Schönebeck, J. (1973). In vitro pētījumi par 5-fluorocitoīna rezistenci Candida albicans un Torulopsis glabrata. Antimikrobiālie līdzekļi un ķīmijterapija, 2, 114–21. Fasoli, M. & Kerridge, D. (1988). Fluorpirimidīna rezistentu mutantu izolācija un raksturojums divās Candida sugās. Ņujorkas Zinātņu akadēmijas Annals 544, 260–3. Francis, P. & Walsh, TJ (1992). Flucitozīna loma pacientiem ar novājinātu imunitāti: jauns ieskats drošībā, farmakokinētikā un pretsēnīšu terapijā. Clinical Infectious Diseases 15, 1003–18. Medoff, G. & Kobayashi, GS (1980). Sistēmisku sēnīšu infekciju ārstēšanas stratēģijas. New England Journal of Medicine 302, 145–55. Armstrong, D. & Schmitt, HJ (1990). Vecākas zāles. In Chemotherapy for Fungal Diseases, (Ryley, JF, Ed.), 439.–54. lpp. Springer-Verlag, Berlīne. Daneshmend, TK & Warnock, DW (1983). Sistēmisko pretsēnīšu zāļu klīniskā farmakokinētika. Klīniskā farmakokinētika 8, 17–42. Katlers, RE, Blērs, AD un Kellija, MR (1978). Flucitozīna kinētika personām ar normālu un pavājinātu nieru darbību. Klīniskā farmakoloģija un terapija, 24, 333–42. Block, ER, Bennett, JE, Livoti, LG, Klein, WJ, MacGregor, RR & Henderson, L. (1974). Flucitozīns un amfotericīns B: hemodialīzes ietekme uz plazmas koncentrāciju un klīrensu. Pētījumi cilvēkā. Annals of Internal Medicine 80, 613–7. Schönebeck, J., Polak, A., Fernex, M. & Scholer, HJ (1973). Farmakokinētiskie pētījumi par perorālo pretsēnīšu līdzekli 5-fluorocitozīnu personām ar normālu un pavājinātu nieru darbību. Ķīmijterapija, 18, 321–36. Bensons, JM un Nahata, MC (1988). Sistēmisku pretsēnīšu līdzekļu klīniska lietošana. Clinical Pharmacy 7, 424–38. Bennet, JE (1977). Flucitozīns. Annals of Internal Medicine 86, 319–21. Kauffman, CA & Frame, PT (1977). Kaulu smadzeņu toksicitāte, kas saistīta ar 5-fluorocitozīna terapiju. Antimikrobiālie līdzekļi un ķīmijterapija, 11, 244–7. Schlegel, RJ, Bernier, GM, Bellanti, JA, Maybee, DA, Osborne, GB, Stewart, JL et al. (1970). Smaga kandidoze, kas saistīta ar aizkrūts dziedzera displāziju, IgA deficītu un plazmas antilimfocītu iedarbību. Pediatrics 45, 926–36. Meyer, R. & Axelrod, JL (1974). Fatāla aplastiskā anēmija, ko izraisa flucitozīns. Amerikas Medicīnas asociācijas žurnāls, 228, 1573. |
| Apraksts | 5-Fluorocitozīns (5-FC), fluorēts pirimidīna analogs, ir sintētisks pretsēnīšu preparāts, ko citozīna deamināze pārvērš par 5-fluoruracilu. 5-Fluoruracils, plaši izmantots citotoksisks medikaments, tiek tālāk metabolizēts par fluorētiem ribo- un dezoksiribonukleotīdiem, kā rezultātā tiek kavēta DNS un proteīnu sintēze, kam ir vairākas sekas, tostarpCandidasugas unC. neoformansinfekcijas un citotoksicitāte pret vēža šūnām. Kombinācijā ar retrovīrusu replikācijas vektoru, kas satur citozīna deamināzes priekšzāļu aktivējošo gēnu, ir pierādīts, ka 5-FC selektīvi iznīcina CT26 un Tu-2449 audzēja šūnas.in vitro(IC50s=4.2 un 1,5 μM, attiecīgi) un būtiski uzlabot dzīvildzi un samazināt audzēja lielumu (devā 500 mg/kg) divos dažādos singēnu peļu gliomas modeļos. |
| Ķīmiskās īpašības | Balta kristāliska cieta viela |
| Ierosinātājs | Ancobon, Roche, ASV, 1972. gads |
| Lietojumi | 5-FC ir toksisks pretsēnīšu/pretmikrobu līdzeklis |
| Lietojumi | 5-Fluorocitozīns darbojas kā pretdiabēta, pretsēnīšu un pretmikrobu līdzeklis. Tas ir noderīgs nopietnu infekciju ārstēšanai, kas rodas Candida vai Cryptococcus neoformans jutīgo celmu un hromomikozes dēļ. Turklāt to izmanto pētījumos par TMP biosintēzi. |
| Definīcija | ChEBI: Flucitozīns ir fluororganisks savienojums, kas ir citozīns, kas 5. pozīcijā ir aizstāts ar fluoru. Pretsēnīšu 5-fluoruracila priekšzāles, to lieto sistēmisku sēnīšu infekciju ārstēšanai. Tam ir priekšzāles loma. Tas ir fluororganiskais savienojums, pirimidons, aminopirimidīns, nukleozīdu analogs un pirimidīna pretsēnīšu zāles. Tas ir funkcionāli saistīts ar citozīnu. |
| Indikācijas | Flucitozīns (Ancobon) ir sintētisks, fluorēts pirimidīns, kas pēc struktūras ir saistīts ar fluoruracilu (FU) un floksuridīnu. Tas var būt fungistatisks un fungicīds. Lai gan to biežāk lieto Candida un Cryptococcus izraisītu sistēmisku infekciju ārstēšanai, dermatoloģiskas indikācijas var ietvert infekcijas, ko izraisa hromomikoze, sporotrioze, Cladosporium un Sporothrix sugas. Tas parasti ir neefektīvs pret Aspergillus sugām. |
| Ražošanas process | 5-fluoruracila sagatavošana ir norādīta sadaļā "Fluoruracils". Kā aprakstīts ASV patentā 3 040 026, 5-fluoruracilam pēc tam veic šādas darbības, lai iegūtu flucitozīnu. 1. darbība: 2, 4-dihlor-5-fluorpirimidīns — maisījums, kurā ir 104 grami (0,8 mol) 5-fluoruracila, 1472 grami (9,6 mol) fosfora oksihlorīda un 166 gramus (1,37 molus) dimetilanilīna maisīja ar atteci 2 stundas. Pēc atdzesēšanas līdz istabas temperatūrai fosfora oksihlorīds tika noņemts, destilējot 18 līdz 22 mm un 22 līdz 37 grādu temperatūrā. Pēc tam atlikumu ielej enerģiski maisītā 500 ml ētera un 500 gramu ledus maisījumā. Pēc ētera slāņa atdalīšanas ūdens slānis tika ekstrahēts ar 500 ml, pēc tam ar 200 ml ētera. Apvienotās ētera frakcijas žāvēja ar nātrija sulfātu, filtrēja un ēteri atdala ar vakuumdestilāciju 10 līdz 22 °C temperatūrā. Atlikums, dzeltena cieta viela, kas kūst 37 līdz 38 grādu temperatūrā, sver 120 gramus, kas atbilst 90% iznākumam. Vakuuma destilācija no 115 gramiem šī materiāla pie 74 grādiem līdz 80 grādiem (16 mm) deva 108 gramus baltas cietas vielas, kas kūst pie 38 grādiem līdz 39 grādiem, kas atbilst 84,5% iznākumam. 2. darbība: 2-hloro-4-amino-5-fluorpirimidīns — līdz šķīdumam, kurā ir 10.0 grami (0.{{27}). Lēnām pievienoja }6 mol) 2,4-dihlor-5-fluorpirimidīna 100 ml etanola, 25 ml koncentrēta amonjaka ūdens. Iegūta nedaudz opalescējošs šķīdums. Temperatūra pakāpeniski paaugstinājās līdz 35 grādiem. Pēc tam šķīdumu atdzesēja ledū līdz 18 grādiem un pēc tam palika zem 30 grādiem. Pēc trim stundām Volharda titrēšana parādīja, ka jonu formā bija 0,0545 moli hlora. Uzglabājot ledusskapī uz nakti, tika nedaudz kristalizēts amonija hlorīds. Baltas nogulsnes, kas radušās reakcijas maisījuma iztvaicēšanas rezultātā 40 grādu temperatūrā, tika suspendētas ar 75 ml ūdens, filtrētas un nomazgātas bez hlorīda. Pēc žāvēšanas vakuumā produkts izkusa pie 196,5 grādiem līdz 197,5 grādiem, iznākums 6,44 grami. Mātes šķidrumu iztvaicēšana deva otro ražu 0,38 gramus, palielinot kopējo ražu līdz 6,82 gramiem (79,3%). 3. darbība: 5-fluorocitozīns — 34.0 gramu (0,231 mol) 2-hlor-4- amino-5-fluorpirimidīna suspensija 231 ml koncentrētas sālsskābes karsēja ūdens vannā 93 līdz 95 grādu temperatūrā 125 minūtes. Reakcijai sekoja ultravioletā spektrofotometrija, kā orientieri izmantojot absorbciju pie 245, 285 un 300 mμ. Absorbcija pie 300 mμ palielinājās līdz maksimumam pēc 120 minūtēm un pēc tam nedaudz samazinājās. Dzidrais šķīdums tika atdzesēts līdz 25 grādiem ledus vannā, pēc tam vakuumā 40 grādos iztvaicēja līdz sausumam. Pēc trīs reizes suspensijas ar ūdeni un atkārtotas iztvaicēšanas atlikumu izšķīdināja 100 mililitros ūdens. Šim šķīdumam, kas atdzesēts ar ledu, pa pilienam pievienoja 29 ml koncentrēta amonjaka. Iegūtās nogulsnes filtrēja, mazgā bez hlorīda ar ūdeni, pēc tam ar spirtu un ēteri. Pēc žāvēšanas vakuumā 65 grādu temperatūrā produkts svēra 22,3 gramus. Papildu 6,35 grami tika iegūti, iztvaicējot mātes šķidrumu, tādējādi kopā iegūstot 28,65 gramus (96,0%). |
| Zīmola nosaukums | Ancobon (Valeant). |
| Terapeitiskā funkcija | Pretsēnīšu līdzeklis |
| Pretmikrobu darbība | Darbības spektrs ir ierobežots līdz Candida spp., Cryptococcus spp. un dažas sēnītes, kas izraisa hromoblastomikozi. |
| Iegūtā pretestība | Apmēram 2–3 Candida spp. izolāti (dažos centros vairāk) ir rezistenti pirms ārstēšanas sākuma, un rezistence var attīstīties ārstēšanas laikā. Šķiet, ka visizplatītākais rezistences cēlonis ir enzīma uridīna monofosfāta pirofosforilāzes zudums. |
| Farmaceitiskie pielietojumi | Sintētisks fluorēts pirimidīns, kas pieejams intravenozai infūzijai vai iekšķīgai lietošanai. |
| Bioķīmiskās/fizioloģiskās darbības | Nukleozīdu analogs, kam ir pretsēnīšu iedarbība. 5-FC tiek deaminēts ar citozīna deamināzi par produktu 5-fluoruracilu, kā rezultātā tiek veikta RNS kļūdaina kodēšana. 5-Fluorocitozīns kavē DNS un RNS sintēzi un traucē ribosomu proteīnu sintēzi. |
| Darbības mehānisms | Flucitozīns (5-flucitozīns, 5-FC; Ancoban) ir citozīna fluorēts pirimidīna analogs, kas sākotnēji tika sintezēts iespējamai lietošanai kā pretaudzēju līdzeklis. Tas ir indicēts tikai nopietnu sistēmisku infekciju ārstēšanai, ko izraisa jutīgi Candida un Cryptococcus spp. celmi. 5-fluorocitozīna (5-FC) darbības mehānisms ir detalizēti pētīts. Zāles iekļūst sēnīšu šūna ar aktīvu transportēšanu uz ATPāzes, kas parasti transportē pirimidīnus. Nokļūstot šūnā, 5-fluorcitozīns tiek deaminēts reakcijā, ko katalizē citozīna deamināze, iegūstot 5-fluoruracilu (5-FU). 5-Fluoruracils ir zāļu aktīvais metabolīts.{8}}Fluoruracils nonāk gan ribonukleotīdu, gan dezoksiribonukleotīdu sintēzes ceļos. Fluoronukleotīdu trifosfāti tiek iekļauti RNS, izraisot nepareizu RNS sintēzi. Šis ceļš izraisa šūnu nāvi. Dezoksiribonukleotīdu sērijā 5-fluorodezoksiuridinemonofosfāts (F-dUMP) saistās ar 5,10-metilēntetrahidrofolskābi, pārtraucot viena oglekļa baseina substrātu, kas nodrošina timidilāta sintēzi. Tādējādi tiek bloķēta DNS sintēze. |
| Farmakoloģija | 5-FC labi uzsūcas iekšķīgi, un tā biopieejamība ir lielāka par 90%. Seruma pusperiods ir 3 līdz 5 stundas, maksimālā koncentrācija serumā sasniedz 4 līdz 6 stundas pēc vienreizējas devas ievadīšanas. Zāles plaši izplatās ķermeņa šķidrumos, un cerebrospinālā šķidruma līmenis ir 60 līdz 80% no seruma līmeņa. Zāles arī labi iekļūst urīnā, ūdens šķidrumā un bronhu sekrēcijās. Minimāla saistīšanās ar seruma proteīniem ļauj vairāk nekā 90% katras devas izdalīties ar urīnu; nieru darbības traucējumu gadījumā nepieciešama ievērojama devas samazināšana. 5-FC var noņemt gan ar hemodialīzi, gan peritoneālo dialīzi. 5-Zīdītāju šūnās ierobežotā mērā var notikt FC pārvēršanās par toksiskiem metabolītiem, kas izraisa 5-FC toksicitāti. |
| Farmakokinētika | Perorālā uzsūkšanās: Pilnīga Cmaks25 mg/kg 6-stundu iekšķīgi: 70–80 mg/l pēc 1–2 h Plazmas pusperiods: 3–6 h Izkliedes tilpums: 0,7–1 L/kg Plazmas proteīnu saistīšanās c. 12% Cilvēkiem ar pavājinātu nieru darbību uzsūkšanās ir lēnāka, bet maksimālā koncentrācija ir augstāka. Līmenis CSF ir aptuveni 75% no vienlaicīgas koncentrācijas serumā. Vairāk nekā 90% flucitozīna devas izdalās ar urīnu nemainītā veidā. Nieru mazspējas gadījumā seruma eliminācijas pusperiods ir daudz garāks, tādēļ ir jāmaina devu režīms: pacientiem ar kreatinīna klīrensu zem 40 ml/min intervāls starp devām jāpalielina līdz 12 stundām; smagas nieru mazspējas gadījumā intervāls starp devām ir jāpalielina līdz vienai reizei dienā vai retāk, pamatojoties uz biežiem zāļu koncentrācijas mērījumiem serumā. |
| Klīniskā lietošana | Flucitozīnam ir ievērojama pretsēnīšu iedarbība pret C. albicans, citām Candida spp., C. neoformans un sēnīšu organismiem, kas ir atbildīgi par hromomikozi. 5-FC netiek uzskatīta par šo sēnīšu infekciju izvēlēto līdzekli, un tā joprojām ir noderīga kā daļa no kombinētās terapijas sistēmiskās kandidozes un kriptokoku meningīta ārstēšanai un kā alternatīva hromomikozes zāles. Ja to lieto kā monoterapiju, bieži ir rezistence un klīniska neveiksme. Iespējamie zāļu rezistences mehānismi ietver samazinātu sēnīšu šūnu membrānas caurlaidību un samazinātu sēnīšu citozīna deamināzes līmeni. Kombinētā terapija ar amfotericīnu B un flucitozīnu kriptokoku meningīta un dziļi iesakņojušos Candida infekciju, piemēram, septiskā artrīta un meningīta, ārstēšanā ļauj samazināt amfotericīna B devu un novērš 5-FC rezistences rašanos. Ja tiek lietotas lielākas amfotericīna B devas, kombinētā terapija ar 5-FC nesniedz nekādu papildu klīnisku ieguvumu, izņemot Candida endoftalmīta ārstēšanu, kur iekļūšana audos joprojām ir problemātiska. |
| Klīniskā lietošana | kandidoze (kombinācijā ar amfotericīnu B vai flukonazolu) Kriptokokoze (kombinācijā ar amfotericīnu B vai flukonazolu) Flucitozīna koncentrācijas kontrole ir vēlama visiem pacientiem un obligāta tiem, kam ir nieru darbības traucējumi. |
| Blakus efekti | Bieži ir slikta dūša, vemšana, sāpes vēderā un caureja. Nopietnas blakusparādības ir mielosupresija un aknu toksicitāte; tie rodas biežāk, ja koncentrācija serumā pārsniedz 100 mg/l. Amfotericīna B nefrotoksiskā iedarbība var izraisīt paaugstinātu flucitozīna koncentrāciju asinīs, un, lietojot šos savienojumus kopā, jākontrolē pēdējo zāļu līmenis. Ja 5-FC tiek parakstīts atsevišķi pacientiem ar normālu nieru darbību, var rasties izsitumi uz ādas, epigastriskais diskomforts, caureja un paaugstināts aknu enzīmu līmenis. |
| Sintēze | Flucitozīns, 5-fluorcitozīns (35.4.4.), tiek sintezēts no fluoruracila (30.1.3.3.). Fluoruracils tiek reaģēts ar fosfora oksihlorīdu dimetilanilīnā, veidojot 2,4-dihlor-5-fluorpirimidīnu (35.4.2.), kas tiek reaģēts ar amonjaku, lai iegūtu produktu, kas pirimidīna gredzena ceturtajā pozīcijā ir aizstāts ar hloru. —4-amino- 2-hlor-5-fluorpirimidīns (35.4.3.). Šī savienojuma hlorvinilfragmenta hidrolīze sālsskābes šķīdumā dod vēlamo flucitozīnu. Alternatīvs sintēzes veids ir flucitozīna iegūšana no fluoruracila prekursora — 5-fluor-2-metiltiouracila (30.1.3.2.), izmantojot aptuveni līdzīgu shēmu. Apstrādājot 5-fluor-2-metiltiouracilu (30.1.3.2.) ar fosfora pentahlorīdu, iegūst 4-hloro-5-fluor-2-metiltiopirimidīnu (35.4.5.), kam pēc reakcijas ar amoniju tiek pārveidots par 4-amino-5-fluor-2-metiltiopirimidīnu (35.4.6.). Metiltiovinilfragmenta hidrolīze, izmantojot koncentrētu bromūdeņražskābi, iegūst vēlamo flucitozīnu.  |
| Zāļu mijiedarbība | Potenciāli bīstama mijiedarbība ar citām zālēm Citarabīns: iespējams, samazināta flucitozīna koncentrācija. |
| Vielmaiņa | Flucitozīns pats par sevi nav citotoksisks, bet drīzāk ir priekšzāles, ko uzņem sēnītes un sēnīšu citidīna deamināze metabolizē par 5-fluoruracilu (5-FU). Pēc tam 5-FU tiek pārveidots par 5-fluordeoksiuridīnu, kas kā timidilāta sintāzes inhibitors traucē gan olbaltumvielu, gan RNS biosintēzi. 5-Fluoruracils ir citotoksisks, un to izmanto vēža ķīmijterapijā. Cilvēka šūnas nesatur citozīna deamināzi un tāpēc nepārvērš flucitozīnu par 5-FU. Tomēr daļa zarnu floras pārvērš zāles par 5-FU, tāpēc šis metabolisms izraisa toksicitāti cilvēkiem. |
| Fluorocitozīna sagatavošanas produkti un izejvielas |
| Izejvielas | Phosphorus oxychloride-->N-Methylaniline-->5-Fluorouracil-->4-Amino-2-chloro-5-fluoropyrimidine-->2,4-Dichloro-5-fluoropyrimidine-->5-FLUORO-4-HYDROXY-2-METHOXYPYRIMIDINE-->Fosfora oksihlorīds |
| Sagatavošanas produkti | 2',3'-di-O-acetil-5'-deoksi-5-fuluro-D-citidīns |
Populāri tagi: fluorocitozīns, Ķīnas fluorocitozīna ražotāji, piegādātāji, rūpnīca
Pāri: Difenilsulfons
Nākamo: Metānsulfonanhidrīds
Jums varētu patikt arī
Nosūtīt pieprasījumu
